Постлактационная инволюция молочной железы

6 июля 2017

В последнее время широко стал использоваться термин «инволюция молочной железы», с ним связаны не только достоверные факты, но и некоторые мифы, о которых следует знать консультантам по грудному вскармливанию, чтобы использовать в своей работе действительно научную информацию, связанную с этим процессом.

 

инволюция молочной железыОпределение понятия.  Начнем с определения понятия. Инволюция молочной железы – (от лат. Involutio - «свертывание») это процесс обратного развития органа в ходе индивидуального развития организма (10). Как видно из определения, инволюция, как процесс, присуща какому-либо органу, в нашем случае молочной железе, а не процессу, поэтому термин «инволюция лактации» некорректен для использования. Более грамотным будет употребление следующих словосочетаний относительно окончания грудного вскармливания: лактация завершается, ребенок отлучается, а молочная железа подвергается инволюции.

Важно понимать, что под инволюцией молочной железы могут понимать два разных вида, которые связаны с разными процессами в организме. Первый вид - это постлактационная инволюция, то есть инволюция, которая возникает после завершения грудного вскармливания, второй - это инволюция, возникающая в постменопаузальном периоде, когда репродуктивная функция женщины угасла, и женщина переходит в физиологический период под названием «старость». Мы в этой статье обсуждаем постлактационную инволюцию, которая в отличие от постменопаузальной, может происходить несколько раз в жизни женщины (после каждого окончания грудного вскармливания, в зависимости от количества вскормленных грудью детей).

 

Механизм остановки выработки молока. Что же происходит в груди после последнего кормления/сцеживания?  Во-первых, из-за отсутствия стимуляции груди и рефлекторных выбросов окситоцина и пролактина, начинается остановка выработки молока в лактоцитах. Если происходит переполнение груди, это еще один сильный механизм остановки выработки молока из-за сдавления сосудов и резкого локального уменьшения кровоснабжения. Из-за уменьшения кровоснабжения окситоцин практически не проникает к миоэпителиальным клеткам, в результате молоко не может выйти, а стоит в протоках и альвеолах, растягивая их. Эпителий истончается, а молоко начинает всасываться обратно в кровь. При этом альвеолы начинают спадаться, а соединительная ткань и жировая ткань начинают увеличиваться и активно замещать это пространство. Видимо именно с этим эффектом были связаны устаревшие и опасные рекомендации по перевязыванию молочных желез для остановки лактации. Однако не стоит забывать, что в современном мире специалисты должны давать рекомендацию кормящим женщинам стараться завершить лактацию наиболее плавно, это снизит риск развития осложнений в виде лактостазов и последующих маститов, поэтому перевязывание груди как техника завершения лактации должна остаться в прошлом. Также остановка выработки молока связана с фактором ингибирования лактации (feedback inhibitor of lactation - FIL), это небольшой белок, синтезируемый лактоцитами. Если его количество велико и молока в альвеолах много, то он ингибирует лактацию, если молоко хорошо удаляется из груди, то ингибитора там мало, и процесс производства молока идет полным ходом. При опытах на козах ученые вводили этот белок в ткань молочной железы, выделение молока сразу же уменьшалось. Причем только в той молочной железе, куда вводился фактор. Это подтверждает его аутокринное действие, поэтому молочные железы могут вырабатывать молоко с различной интенсивностью, вплоть до практически полной остановки лактации в одной из желез при активной лактации второй железы(2). Второй механизм обратной регуляции меньше изучен, он говорит о том, что при наполнении молоком альвеолы растягиваются и лактоциты деформируются, в том числе деформируются и рецепторы к пролактину, находящиеся на их поверхности, что приводит к нарушению связывания рецепторов с пролактином и, как следствие, к снижению выработки молока (1).

 

Сроки. Постлактационная инволюция начинается после последнего опорожнения груди (прикладывания ребенка или сцеживания), когда грудь больше не используется, и продолжается на протяжении приблизительно 40 дней (1) или 45 дней (2) после последнего опорожнения груди. У некоторых видов млекопитающих, например, у коров, весь цикл инволютивных изменений происходит быстрее (примерно за 7 дней), что ученые связывают с окситоциновыми влияниями. Коровы после отлучения обычно разделяются с телятами, а люди - обычно нет; женщины испытывают подъемы окситоцина от запаха малыша, его голоса, прикосновений к нему, а коровы лишены этих стимулов. При этом, когда коровам вводился окситоцин, это замедляло процесс инволюции (2). Многие женщины отмечают, что чем дольше они кормили, тем больше времени занимал процесс полной остановки выработки молока (1).

Одним из распространенных мифов является миф о том, что женщина должна начать искать у себя признаки инволюции, по которым можно судить, пора ли отлучать ребенка. Это не более чем вымысел, поскольку процесс инволюции начинается только после окончания опорожнения груди. Соответственно, если мама продолжает прикладывать малыша к груди, молоко будет производиться столь долго, сколько это необходимо, а вовсе не закончится, если женщина усмотрела у себя какие-то «признаки инволюции» (обычно среди них перечисляют такие как изменение вкуса молока, отсутствие приливов и т.п.). Все эти изменения действительно происходят при уменьшении количества молока, но никак не говорят о том, что женщина должна завершать кормления, или о том, что лактация обязательно прекратится через 40 дней.

 

Физиологические особенности инволюции. Особенности процесса инволюции зависят от того, как происходил процесс завершения кормления (резко или постепенно) (1). В процессе инволюции происходит апоптоз секреторной ткани молочной железы, ремоделируется межклеточное пространство, протоков становится меньше и дольки  4 типа превращаются снова в дольки 2 и 3 типов (2). При уменьшении суточного количества молока ниже 400 мл/сут, в молоке изменяются концентрации веществ. Натрий, хлорид, белок повышаются (в основном повышается уровни секреторного IgA, IgG, IgM, альбумина, лактальбумина и казеина), уровень лактозы и калия падает. При этом уровни глюкозы и магния остаются постоянными (2). Во время галактопоэза (третьей стадии лактогенеза, или как ее часто называют, зрелой лактации) уровни веществ в молоке матери колеблются в следующих интервалах: натрий - 3 – 18 ммоль/л; хлориды – 8 - 24 ммоль/л; белок - 8 - 23 г/л; лактоза - 140 - 230 ммоль/л. Если значения выходят за эти пределы, то это может свидетельствовать о начале инволютивных изменений или быть признаком мастита. При этом были проведены исследования постепенного отлучения через 6 – 15 месяцев после родов, и были выявлены несколько другие изменения концентрации веществ: глюкоза, цитраты, фосфаты и кальций уменьшаются, а уровни жиров, калия и магния увеличиваются (2).

 

Гистологическая этапность процесса инволюции. В процессе инволюции можно выделить два основных механизма: первый это апоптоз, то есть запрограммированная гибель дифференцированных лактоцитов, которые больше не нужны, а второй – это протеолиз (расплавление под действием ферментов) базальной мембраны, которая находится под лактоцитами, и ремоделирование межклеточного вещества (4).

Процесс апоптоза практически отсутствует во время галактопоэза, но в течение двух дней после начала инволютивных изменений он начинает активно появляться в ткани молочной железы. При этом инволюция проходит в два этапа – на первом разрушению подвергаются только высокодифференцированные лактоциты, а межклеточное вещество остается неповрежденным, на втором этапе происходит ремоделирование межклеточного вещества (4). Погибшие клетки постепенно полностью разрушаются, а вещества, оставшиеся после их распада реабсорбируются, то есть всасываются обратно в кровь и используются организмом для собственных нужд.

После отлучения инволюция проходит две последовательные фазы: первая – начальная фаза возникает через 12 часов после последнего прикладывания и длится примерно 72 часа (4). Молоко остается в протоках, а уровень лактогенных гормонов падает. В первую фазу к началу вторых суток после отлучения растет экспрессия генов, которые отвечают за апоптоз, это ген сульфатного гликопротеина-2 (SGP-2), трансформирующего интерлейкина-1β  фермента (ICE) и ген тканевого ингибитора металлопротеиназ, тогда запускаются процессы апоптоза (4), а чтобы снизить активность матриксных металлопротеиназ и разрушения межклеточного матрикса, продуцируется большое количество тканевых ингибиторов металлопротеиназ (5). Таким образом, это обратимая фаза (лактация в альвеолах, где начался процесс, может быть возобновлена в течение двух дней).

После этого времени начинается вторая фаза, во время которой в молочной железе начинаются процессы разрушения ДНК в ядрах лактоцитов, активный апоптоз клеток эпителия молочной железы, деградация межклеточного вещества и ремоделирование ткани молочной железы. К 4 суткам, когда апоптоз уже выражен, и начинается коллапс альвеол растет экспрессия генов и увеличение таких ферментов как матричные металлопротеиназы, стромолизин-1, протеиназы, катепсины, кальпаины (кальцийчувствительные протеазы из полиморфно-ядерных лейкоцитов) а также увеличивается экспрессия тканевого активатора плазминогена. Эти ферменты выделяются из фибробластоподобных клеток соединительной ткани, которая окружает, спадающиеся альвеолы, в которых идут процессы гибели клеток. Этот процесс называется эпителиально-мезенхимальным взаимодействием, то есть разрушающийся эпителий дает сигнал окружающей его мезенхимальной ткани выделять ферменты для переработки разрушающихся клеток и ремоделирования ткани (4). Микроскопически в этой фазе наблюдаются процессы аутофагии и гетерофагии, то есть самопереваривания тканей молочной железы. Растет количество ферментов лизосом (активных органелл переваривающих клеточные останки). Начинается активная экспрессия генов, участвующих в процессах инволюции и апоптоза, это гены сигнального трансдуктора и активатора транскрипции STAT3, ядерного фактора каппа-бета NF-κB, трансформирующего фактора роста TGFβ, и ретиноидных рецепторов RARs и RXRs, все они также участвуют в процессах формирования рака молочной железы, как показано в исследованиях, но их роль в этом процессе до сих пор остается неясной (3). Поскольку кормившие женщины имеют меньший риск развития рака молочной железы, то вероятно эта активация генов в процессе инволюции каким-то образом защищает кормивших женщин от рака молочной железы (прим. автора).

Вторая фаза апоптотических изменений и ремоделирования ткани молочной железы – это необратимая фаза инволюции, поэтому альвеолы, в которых она началась, уже не смогут вновь лактировать. Нужно чтобы вновь начались процессы дифференцировки и пролиферации как во время беременности.

Хочется отметить, что это не значит, что после нескольких суток отсутствия кормлений, возобновление лактации невозможно. Процессы апоптоза и ремоделирования идут неравномерно по всей ткани молочной железы на протяжении 40-45 дней, поэтому в каких-то альвеолах после нескольких суток уже начинают наступать необратимые изменения, а в каких-то еще нет, вероятно, именно за их счет и продолжается выработка молока при возобновлении прикладываний, однако до полного объема лактацию уже восстановить скорее всего не удастся, так как часть альвеол полностью разрушилась. После 45 дней на то, чтобы возобновить лактацию, придется потратить больше времени, поскольку нужна будет регулярная стимуляции груди, регулярная выработка пролактина, которые заново запустят процессы маммогенеза и лактогенеза в груди (прим. автора).

Механизмы запуска апоптоза и инволюции до сих пор не до конца изучены. В большинстве своем ученые сходятся во мнении, что при инволюции процессы апоптоза запускаются вследствие делеции (запрограммированного удаления) специфических генов, которая возникает, когда прекращается сосание/опорожнение молочной железы (4). Но исследования в этой области активно продолжаются. Некоторые авторы видят роль лептина в этом процессе (11), другие – роль активных форм кислорода, образующихся при стоянии молока в протоках (9), есть исследования показывающие роль гипотиреоза в более раннем начале инволютивных изменений (12), некоторые авторы нашли взаимосвязь начала процесса инволюции с гонадотропин-релизинг гормоном (ГнРГ), выделяющимся из ткани молочной железы; они предполагают, что во время лактации выделение ГнРГ блокируется пролактином, а при отлучении вследствие падения пролактина начинается активная экспрессия ГнРГ и аннексина 5 в ткани молочной железы, что ведет к усилению процессов апоптоза (13). Считается, что целый комплекс последовательных изменений приводит к запуску механизмов постлактационной инволюции. Некоторые ученые заняты поиском пускового механизма во влияниях глюкокортикоидных гормонов. Интересным является тот факт, что в исследованиях на мышах активность металломатричных протеиназ снижалась введением гидрокортизона, при этом значительно тормозилась вторая фаза инволюции за счет ингибирования ремоделирования тканей, тогда как на первую фазу инволюции, в которой только начинался апоптоз, гидрокортизон не оказывал влияния (4). 

Экстремальная постлактационная инволюция молочной железы появляется чаще всего после нескольких беременностей и лактаций. Женщины могут быть недовольны такой картиной. У некоторых женщин жировая ткань нарастает медленней, чем пропадает железистая, поэтому некоторое время спустя после окончания лактации грудь может выглядеть атрофичной. Чаще всего форма восстанавливается в течение 3 лет после завершения грудного вскармливания (2). 

инволюция молочной железы

Рис.1 Экстремальная постлактационная инволюция молочной железы (Ruth ALawrence, 2011)

 

 

 

Горовая Е.А.,
врач акушер-гинеколог, член Медицинского Совета СППМ,
преподаватель ВОЗ по курсу «Консультирование по грудному вскармливанию»,
консультант по грудному вскармливанию
 

 

 

Литература:

1. Core Curriculum For Lactation Consultant Practice 3rd Edition / International Lactation Consultant Association (ILCA) Edited by M.Walker, R. Mannel // JB Learning, 2013
2. Lawrence, Ruth A./ Breastfeeding : a guide for the medical profession // Ruth A. Lawrence, Robert M.Lawrence. -- 7th ed.-2011
3. Zaragozá R, García-Trevijano ER, Lluch A, Ribas G, Viña JR. / Involvement of Different networks in mammary gland involution after the pregnancy/lactation cycle: Implications in breast cancer// UBMB Life. 2015 Apr;67(4):227-38
4. Lund LR, Rшmer J, Thomasset N, et al: Two distinct phases of apoptosis in mammary gland involution: Proteinase-independent and -dependent pathways, Development 122:181, 1996.
5. Green KA, Streuli CH: Apoptosis regulation in the mammary gland: a review, Cell Mol Life Sci 61:1867–1883, 2004.
6. ZARZYNSKA1 , T. MOTYL/ APOPTOSIS AND AUTOPHAGY IN INVOLUTING BOVINE MAMMARY GLAND// JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2008, 59, Suppl 9, 275–288
7. Sutherland KD, Lindeman GL, Visvader JE: J Mammary Gland Biol Neoplasia 12:15–23, 2007.
8. Strange R, Li F, Saurer S, et al: Apoptotic cell death and tissue remodeling during mouse mammary gland involution, Development 115:49, 1992
9. E Thomas / Reactive oxygen species initiate luminal but not basal cell death in cultured human mammary alveolar structures: a potential regulator of involution // Cell Death Dis. 2011 August; 2(8): e189.
10. Толковый словарь иностранных слов Л. П. Крысина.- М: Русский язык, 1998.
11.LI Meng;LI Qingzhang / Regulation of leptin in involution of mammary gland // Journal of Northeast Agricultural University(English Edition), 2007,014,004
12. Campo Verde Arboccó F/ Hypothyroidism advances mammary involution in lactating rats through inhibition of PRL signaling and induction of LIF/STAT3 mRNAs // Mol Cell Endocrinol. 2016 Jan 5;419:18-28. doi: 10.1016/j.mce.2015.09.023. Epub 2015 Oct 22
13. Rieanrakwong D / Prolactin Suppression of Gonadotropin-Releasing Hormone Initiation of Mammary Gland Involution in Female Rats // Endocrinology. 2016 Jul;157(7):2750-8. doi: 10.1210/en.2016-1180. Epub 2016 May 13.