Коллектив авторов: Authors: Daniel Flanders, Aviva Lowe, Michael Kramer, Orlando da Silva, Carole Dobrich, Marsha Campbell-Yeo, Edith Kernerman, Jack Newman

Введение

Домперидон является периферическим антагонистом допамина и традиционно используется для лечения гастроэзофагеального рефлюкса и расстройств перистальтики верхнего отдела желудочно-кишечного тракта. Также он применяется для предотвращения побочных эффектов, связанных с лечением болезни Паркинсона. Он используется в Канаде с середины 1980-х годов, как для детей, так и для взрослых.

Кроме того, Домперидон повышает уровень пролактина в крови и с успехом применяется для повышения лактации у женщин с недостаточной выработкой молока1. Он действует путем блокирования рецепторов допамина D2 и D3 в гипофизе. В результате пролактин, выделение которого заблокировано допамином, высвобождается из передней доли гипофиза и стимулирует клетки молочной железы, вырабатывающие молоко.

Считается, что при определенных условиях Домперидон может увеличивать интервал QT на ЭКГ, тем самым повышая риск пароксизмальной желудочковой тахикардии (Torsade de Pointes) или других угрожающих жизни аритмий2. На самом деле многие лекарства, выписываемые по рецепту, могут увеличивать интервал QT без видимого повышения риска угрожающих жизни аритмий. Они включают в себя сальбутамол, амитриптилин (и другие трициклические антидепрессанты), ципрофлоксацин (и другие фторхинолоны), циталопрам (и другие СИОЗС), кларитромицин (и другие макролиды), димедрол и многие другие широко используемые лекарства, одобренные в Канаде3.

В настоящее время мало известно о конкретных противопоказаниях к использованию Домперидона в качестве средства, стимулирующего лактацию. Тем не менее, до проведения дальнейших исследований рекомендуется не назначать Домперидон матерям, у которых уже случались или подозреваются сердечные аритмии (тахиаритмия, увеличение интервала QT), одновременно принимающим антиаритмические препараты или страдающим хроническими заболеваниями, нарушениями функции печени или серьезными аномалиями желудка(прим. СППМ). Также следует с осторожностью назначать Домперидон матерям, одновременно принимающим препараты, способные изменять метаболизм Домперидона (через ингибирование цитохрома Р450), препараты, обладающие допаминергической или антидопаминовой активностью, и лекарства, способные увеличить интервал QT5.

Ранее Домперидон считался причиной аритмий при внутривенном использовании в более высоких дозах, чем принимаются перорально6. В 2004 году в связи с обеспокоенностью внутривенным введением Домперидона в высоких дозах7 было опубликовано предупреждение Федерального управления США по лекарственным средствам (FDA), рекомендующее не использовать Домперидон. Следует отметить, что среди пациентов, упомянутых в данном предупреждении, большинство имели сопутствующие серьезные заболевания, проходили химиотерапию и / или страдали тяжелой гипокалиемией8. Тем не менее, Домперидон был изъят с рынка США, несмотря на убедительные аргументы против этого8. В сентябре 2011 года FDA предоставило Домперидону статус лекарства от редких болезней для “лечения гипопролактинемии у кормящих матерей”. Это может стать первым шагом к возвращению Домперидона на рынок США в качестве утвержденного FDA лекарства именно для поддержки лактации.

Большинство исследований о побочных эффектах Домперидона рассматривали дозы от 30 до 60 мг в день. Эти исследования описывают следующие наиболее частые побочные эффекты: сухость во рту, транзиторная сыпь или зуд, головная боль, жажда, спазмы в животе, диарея, сонливость, нервозность9.

В марте 2012 года Министерство здравоохранения Канады одобрило консультативное заявление, опубликованное Teva Canada Limited, с указанием практикующим врачам проявлять осторожность при назначении Домперидона в дозах, превышающих 30 мг в день10. Эта рекомендация основана на теоретическом риске того, что более высокие пероральные дозы Домперидона могут вызвать желудочковые аритмии и внезапную сердечную смерть. Как показано в разделе «Критика» ниже, эта рекомендация, особенно касательно молодых кормящих женщин, не подкреплена научной литературой. Вызывает опасения вероятность того, что, основываясь на этом предупреждении, многие практикующие врачи перестанут назначать Домперидон матерям, которым он требуется для поддержания и сохранения грудного вскармливания. Как следствие, множество детей не будут вскормлены грудью, хотя могли бы. Неблагоприятные последствия отказа от кормления грудью и введения искусственного питания в младенчестве включают повышенную заболеваемость и смертность, чему есть множество научно обоснованных и убедительных доказательств11-34.

Большинство исследований об использовании Домперидона для лактации рассматривают начальную дозу 30 мг в день. На сегодняшний день ни одно исследование не проверяло безопасность и эффективность повышения дозировки до максимальной. Специалисты по лактации в Канаде прописывают Домперидон в дозировках начиная с 30-90 мг в день до максимальной дозы 80-160 мг в день. Среди тысяч матерей, принимавших Домперидон для поддержки грудного вскармливания под наблюдением авторов настоящего заявления, не известно ни одного случая материнской смерти от желудочковой аритмии. Фактически, Программа Бдительности министерства здравоохранения Канады подтверждает, что в период с 1965 по 2011 среди женщин, принимающих Домперидон, не было зафиксировано сердечных смертей35.

Критика

Недавнее предупреждение министерства здравоохранения Канады об использовании Домперидона, опубликованное в марте 201210, основано на информации из двух баз данных в области здравоохранения: одной в Нидерландах36 и одной в Саскачеване37. Предупреждение опирается на информацию, полученную от совершенно иной популяции, чем те, кто принимает Домперидон для целей грудного вскармливания, и, таким образом, неприменимую к кормящим. Средний возраст пациентов в исследованиях — 72,5 года в одном36 и 79,4 лет в другом37. Многие из пациентов в исследованиях уже имели проблемы со здоровьем, такие как высокое кровяное давление, ишемическая болезнь сердца и застойная сердечная недостаточность.

Вполне обнадеживают некоторые важные тенденции при их экстраполяции на популяцию кормящих грудью, в значительной степени состоящую из молодых здоровых женщин. В одном исследовании37 авторы пришли к выводу, что риск сердечных проблем, связанных с принятием Домперидона, у более молодых пациентов значительно ниже, чем у пожилых. Фактически, риск у молодых пациентов почти равен случайному (1,1 у лиц моложе 60 лет по сравнению с 1,64 у лиц старше 60 лет). Это исследование также указывает, что риск у женщин значительно ниже, чем у мужчин (1,25 у женщин по сравнению с 2,23 у мужчин).

Предупреждение относительно использования Домперидона в более высоких дозах (>30 мг в день) опирается только на одно из этих двух исследований36; другое исследование15 не содержит какой-либо информации о дозировке. В исследовании, содержащем информацию о дозировках, из изученных 1304 случаев смерти всего 10 пациентов принимали Домперидон на момент смерти. Из тех 10 принимающих Домперидон только 4 пациента принимали более высокие дозы Домперидона (>30 мг в день). Таким образом, предупреждение Министерства здравоохранения Канады о дозировке Домперидона основано на данных, полученных в общей сложности от четырех пациентов. Фактически, авторы не предостерегают врачей от назначения более высоких доз, а предполагают, что “важно избежать назначения Домперидона пациентам с высоким риском внезапной сердечной смерти”. Очень трудно обосновать существенное снижение дозировки Домперидона для кормящих женщин (где в значительном числе случаев дозы <30 мг может быть недостаточно для поддержания лактации), когда данные, на основе которых сделано предупреждение о дозировании, получены от такого малого числа пациентов, не похожих на популяцию кормящих.

Домперидон повсеместно используется для лечения желудочно-кишечных проблем, таких как кислотный рефлюкс. Некоторые симптомы сердечных заболеваний могут быть схожи с симптомами желудочно-кишечных заболеваний. Вполне возможно, что некоторые пациенты принимали Домперидон от проблем, которые считались желудочно-кишечными, когда на самом деле симптомы могли быть связаны с сердечными заболеваниями. Хотя авторы попытались учесть возможную протопатическую ошибку36, трудно установить природу потенциально совпадающей симптоматики. Кроме того, из-за доступности Домперидона без рецепта в некоторых областях Европы можно предположить, что число людей, принимающих Домперидон без назначения, выше, чем указано в голландском исследовании (т.к. исследование учитывало только назначения Домперидона по рецепту31, а не безрецептурное использование). Этот важный факт мог исказить результаты.  Кроме того, ограниченность этих исследований связана с недоступностью ключевых факторов, таких как курение и использование других безрецептурных препаратов, оба из которых могли серьёзно повлиять37 на результаты исследования.

Таким образом, кормящие матери, использующие Домперидон, не попадают в те же демографические характеристики, что и пациенты, участвовавшие в исследованиях, на которых основано предупреждение. Кроме того, предупреждение Министерства здравоохранения Канады об осторожности при использовании высоких доз Домперидона, сделанное на основе исследования, в котором на самом деле так мало пациентов принимали эти более высокие дозы, кажется гиперреакцией. Наконец, принимая во внимание другие недостатки этих исследований, описанные выше, не очевидно, что Домперидон вызывает желудочковые аритмии или внезапную сердечную смерть.

Будущие исследования

В настоящее время в Канаде стартовали несколько научно-исследовательских инициатив о безопасности и эффективности Домперидона при назначении его именно как стимулятора лактации.

В Монреале Клиника Грудного вскармливания Гольдфарба при Семейном медицинском центре Герцля инициировала ретроспективный обзор карт 400 зарегистрированных пациентов, которым был назначен Домперидон в дозах от 80 до 120 мг в день. Обзор будет сосредоточен конкретно на частоте и тяжести побочных эффектов и нежелательных явлений, предположительно вызванных приёмом Домперидона, хотя размер выборки по-прежнему будет недостаточным для обнаружения повышенного риска torsade de pointes или других желудочковых аритмий.

В этом году стартует EMPOWER (проспективное, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование). Это исследование будет направлено конкретно на эффективность и безопасность Домперидона (30 мг в день) при назначении специально для поддержки лактации 560 матерям недоношенных младенцев в отделении интенсивной терапии. В ходе исследования о любых побочных реакциях будет сообщено непосредственно в министерство здравоохранения Канады. Кроме того, до и после лечения матерям и младенцам будет сделана ЭКГ, чтобы описать любые аритмогенные нарушения, вызванные приёмом Домперидона матерью. Также будут контролироваться симптомы аритмии у матерей, при обнаружении которых будут немедленно проведены дополнительные клинические исследования, в том числе повторная ЭКГ, результаты которых будут представлены в исследовании. Можно надеяться, что результаты Empower предоставят достоверную информацию о безопасности Домперидона как для матери, так и для ребенка при назначении в дозе 30 мг в день в качестве лактогена матерям недоношенных младенцев в отделении интенсивной терапии, хотя и в этом случае размер выборки недостаточен для обнаружения повышенного риска torsade de pointes или других желудочковых аритмий.

В наших знаниях и понимании влияния Домперидона на кормящих матерей остаются существенные пробелы. Таким образом, члены настоящего консенсуса настоятельно рекомендуют дальнейшие исследования использования Домперидона кормящими матерями. Особенно полезно будет рандомизированное контролируемое исследование, чтобы определить относительную эффективность низких и высоких доз Домперидона для успешного грудного вскармливания. Такое исследование поможет обосновать, есть ли действительная необходимость повышать дозы матерям, недостаточно реагирующим на 30 мг в день, и может быть проведено амбулаторно. Для оценки безопасности Домперидона и редких последствий, таких как желудочковые аритмии, также было бы целесообразно изучить обширные фармакоэпидемиологические базы данных (такие как База данных терапевтических исследований в Великобритании), которые включают большое число здоровых кормящих женщин. Такие значимые базы данных могут предоставить достаточно надежную информацию для более эффективной оценки таких малораспространенных рисков, как Torsade de Pointe.

Вывод

Тридцать лет Домперидон используется в качестве лактогона для поддержки грудного вскармливания у пары мать-ребенок. Важно отметить, что на сегодняшний день Министерство здравоохранения Канады не получало никаких сообщений о смертях, связанных с сердечными заболеваниями, среди женщин, принимающих Домперидон35. Кроме того, недавнее предупреждение Министерства здравоохранения Канады и исследования, на которых оно основано, не относятся к кормящим матерям и не являются убедительными. Таким образом, эксперты данной группы сходятся во мнении, что предупреждение не представляет веских аргументов для изменения устоявшейся практики назначения Домперидона среди специалистов по лактации в Канаде.

Эксперты данной группы согласны, что правильно назначенный Домперидон улучшает результат грудного вскармливания. Тем не менее, группа признает, что вышеизложенное в значительной степени основано на мнении экспертов. Таким образом, настоятельно рекомендуется проведение дальнейших исследований для получения более весомых доказательств.

До получения результатов дальнейших исследований практикующим медицинским работникам следует учесть следующие рекомендации при назначении Домперидона кормящим матерям:

1. Прежде чем рассматривать возможность назначения Домперидона, убедиться, что присутствует устойчивая проблема грудного вскармливания, несмотря на адекватную интенсивную нелекарственную поддержку лактации, в том числе оценку и поддержку консультанта по лактации.

2. Проверить матерей на сопутствующие заболевания (в том числе значимую личную или семейную историю сердечной аритмии), приём лекарств, удлиняющих интервал QT, и препаратов, которые могут повлиять на активность и / или метаболизм Домперидона.

3. Адекватно обсудить риски и преимущества использования Домперидона в качестве лактогена, чтобы гарантировать принятие пациентом обоснованного решения.

4. Прописать Домперидон в самой низкой эффективной дозе и повышать по мере необходимости на основе реакции матери и / или ребенка.

5. Во время приёма пациентом Домперидона обеспечить регулярное наблюдение за эффективностью, побочными эффектами и нежелательными реакциями.

В заключение, риски для здоровья ребенка и матери, связанные с отказом от кормления грудью, являются существенными, подробно описаны в медицинской литературе и доказаны качественными научными исследованиями: 11-34. Маловероятные угрожающие жизни риски, связанные с приемом Домперидона, теоретические и относительно кормящих пациентов не вполне подкреплены научной литературой. Учитывая баланс медицинских рисков и выгод для матери и ребенка, специалисты по грудному вскармливанию данной группы считают, что предупреждение Министерства здравоохранения Канады следует рассматривать с осторожностью относительно кормящей выборки. Важные преимущества для здоровья, которые грудное вскармливание дает как матери, так и ребенку, перевешивают теоретический риск, связанный с использованием Домперидона.

Оригинал документа http://www.nbci.ca/docs/Domperidone_Consensus_Statement_May_11_2012.pdf

Перевод выполнила консультант по ГВ

выпускница Проекта ПроГВ
Мария Краснер (г.Москва)

 

62176309